Герпетические инфекции

Вирусы простого герпеса (Herpes simplex)

Геном вируса простого герпеса представляет собой молекулу двуспиральной линейной ДНК, в которой закодировано более 60 генных продуктов. Серологические свойства вирусов герпеса различны. Они разделены на два антигенных типа: ВПГ-1 и ВПГ-2. Геномы ВПГ-1 и ВПГ-2 приблизительно на 50 % гомологичны. ВПГ-инфекция некоторых клеток НС, в частности, нейронов, не приводит к их гибели; вирусный геном поддерживается в клетке в репрессированном состоянии, что названо латентностью. Процесс активации вирусного генома, ведущий к вирусной репликации, что вызывает новые вирусные высыпания, называется реактивацией.

Патогенез: Вирус проникает в организм человека через слизистые оболочки и участки поврежденной кожи. В клетках эпидермиса и дермы начинается процесс репликации вируса. Независимо от наличия клинически значимых повреждений покровов организма может возникнуть инфекция чувствительных и автономных нервных окончаний. Первоначально репликация вируса происходит в ганглиях и в окружающих тканях, а затем распространяется по периферическим чувствительным волокнам. Механизм реактивации вируса неизвестен, в то же время такие стимулы, как ультрафиолетовые лучи, иммуносупрессоры и травмы кожи или ганглия влияют на этот процесс.

Эпидемиология: Инфицирование ВПГ-1 происходит чаще и в более раннем возрасте, чем инфи-Цирование ВПГ-2. В возрасте 50 лет у 90 % взрослых в организме имеются антитела к ВПГ-1. До пубертатного периода антитела к ВПГ-2 отмечаются далеко не у всех. В клиниках по планированию семьи у 20-30 % женщин обнаруживают антитела к ВПГ-2, хотя только у 10 % из них в анамнезе есть заболевания половых путей. У взрослых, поступающих в клинику болезней, передаваемых половым путем, антитела к ВПГ-2 отмечены в 50 %. Инкубационный период варьирует от 1 до 26 сут (в среднем 6-8 сут). ВПГ-инфекция передается путем контакта с участками явного повреждения покровов или с человеком, выделяющим вирусы, без каких-либо клинических симптомов. Передача вируса происходит активнее при более серьезном повреждении покровов.

Клинические проявления: Инфекция ротовой полости и области лица. Гингивит, стоматит и фарингит — наиболее частые клинические проявления первого эпизода ВПГ-1 и чаще всего встречаются у детей и молодежи. Симптоматика: лихорадка, слабость, миалгия, невозможность принимать пищу, раздражительность, аденопатия длительностью 3-14 дней. Поражение может захватывать твердое, мягкое небо, десны, язык, губы и ткани лица. Реактивация вируса сопровождается его бессимптомным выделением, повреждением слизистых оболочек околоротовой области или герпетическим изъязвлением красной каймы губ или кожи лица. У больных с иммунодефицитом, включая больных ВИЧ-инфекцией, в результате инфекции ВПГ может развиться серьезное поражение слизистых оболочек. У больных с экземой возникает тяжелое поражение лицевой области (герпетическая экзема), иногда с диссеминацией во внутренние органы. Мультиформная эритема часто соседствует с инфекцией ВПГ.

Инфекция ректальной и перианальной области. ВПГ-1 и ВПГ-2 могут инфицировать прямую кишку и перианальную область. Симптомы проктита, связанного с ВПГ-инфекцией: аноректальная боль, выделения, тепезмы, запор с язвенным поражением слизистой оболочки на протяжении последних 10 см прямой кишки.

Инфекция половых путей

Герпетический панариций. Симптомы включают: внезапное появление отека, эритему, боль в области инфицированного пальца вслед за прямым его заражением. Наличие везикул или пустул, лихорадка и лимфоаденит делают эту инфекцию клинически неотличимой от банальной пиогенной; хирургическое вмешательство может усугубить ситуацию.

Герпетическая инфекция борцов. Отмечается кожно-слизистое поражение ВПГ-инфекцией грудной клетки, ушных раковин, лица и рук; такой вариант инфекции описан у борцов-атлетов.

Герпетическая инфекция глаз. В США инфекция ВПГ является наиболее частой причиной поражения роговицы, ведущего к слепоте. Герпетический гепатит сопровождается острым началом болей, нарушением зрения, хемозом, конъюнктивитом и характерным древовидным поражением роговицы. Хориоретинит отмечен у новорожденных или ВИЧ-инфицированных как проявление диссеминированной инфекции. Острый некротизирующий ретинит — редкое, но серьезное проявление ВПГ-инфекции.

Инфекция центральной и периферической нервной системы. ВПГ-энцефалит — наиболее частый этиологический вариант среди острых спорадических вирусных энцефалитов в США, примерно 10-20% случаев. Из них ВПГ-1 дает 95 % случаев. Заболевание чаще всего отмечается в возрасте 5-30 и старше 50 лет. Симптоматика: острое начало лихорадки и локальная неврологическая картина, указывающая на поражение височной доли. Диагностика может быть выполнена после биопсии мозга: наиболее чувствительный ранний неинвазивный диагностический метод — обнаружение ДНК ВПГ в ликворе путем полимеразной цепной реакции. При подозрении на ВПГ-энцефалит начинают внутривенное введение ацикловира. ВПГ-менин-гит, обычно встречающийся в сочетании с первичной ВПГ-инфекцией в половых путях, проявляется головной болью, лихорадкой, умеренной фотофобией и не имеет неврологических последствий. Дисфункция вегетативной НС, в особенности сакрального ее отдела, отмечена как при ВПГ, так и при инфекции varicella-zoster. Симптомы: потеря чувствительности, покалывание в области промежности и ягодиц, задержка мочи, запор, плеоцитоз в ликворе, импотенция с постепенным восстановлением состояния на протяжении дней и недель. Редко ВПГ-инфекция сопровождается поперечным миелитом с быстро прогрессирующим симметричным параличом нижних конечностей или синдромом Гийена—Барре. При поражении периферической нервной системы описан паралич Белла, или краниальный полиневрит, также, возможно, связанный с реактивацией инфекции ВПГ-1.

Поражение внутренних органов. Висцеральная инфекция обычно вовлекает внутренние органы и возникает в результате виремии. Симптоматика ВПГ-эзофа-гита: боль при глотании, дисфагия, боль за грудиной, похудание, множественные овальные изъязвления на эритематозном фоне с пятнистыми белыми псевдомембранами. Чаще всего вовлекается дистальный участок пищевода. Диагноз можно поставить после эндоскопической биопсии с цитологическим и культуральным исследованием. ВПГ-пневмонит возникает в основном у больных с выраженным иммунодефицитом. Локальный некротизирующий пневмонит возникает из-за распространения герпетического трахеобронхита. Гематогенная диссеминация при первичном поражении кожи и слизистых оболочек ведет к развитию двустороннего интерстициального пневмонита. ВПГ-инфекция — нечастая причина гепатита. Его симптомы: лихорадка, внезапный подъем уровня билирубина, сывороточных ами-нотрансфераз и лейкопения. Может отмечаться картина ДВС-синдрома. Другие проявления распространенного поражения: моноартрит, некроз надпочечников, идиопатическая тромбоцитопения, гломерулонефрит. У больных с иммунодефицитом возможно довольно редкое поражение надпочечников, поджелудочной железы, тонкой и толстой кишки и костного мозга.

Герпетическая инфекция новорожденных. У новорожденных моложе 6 нед герпетическая инфекция чаще всего поражает внутренние органы и (или) ЦНС. Без лечения более чем у 70 % больных детей грудного возраста развиваются диссеминация или симптомы поражения ЦНС. Источником герпетической инфекции новорожденных служат родовые пути матери; в 70 % случаев этиологический фактор— ВПГ-2.

Диагностика: Клинический диагноз основан на обнаружении при соскобах у основания везикул гигантских многоярусных клеток (препарат Tzanck) или при цитологических исследованиях, демонстрирующих характерные гигантские клетки или внутриядерные включения. Культуральные исследования могут дать положительный результат через 48-96 ч. Такие методики, как иммунофлюоресцентные, ELISA-методы ДНК-гибридизации почти так же чувствительны, как выделение вирусов из зоны поражения кожи и слизистых оболочек; а метод полимеразной цепной реакции может быть более чувствителен. Рестрикционный эндонуклеазный анализ вирусной ДНК позволяет дифференцировать ВПГ-1 от ВПГ-2. Серологические исследования могут выявить сероконверсию при первичной инфекции.

Таблица 64-1 Лечение при инфекции ВПГ

---

Герпетическое поражение кожи и слизистых оболочек

А. Больные с ослабленным иммунитетом

1. Остро протекающий первый или повторный эпизоды болезни: внутривенно ацикловир (5 мг/кг через 8 ч) или ацикловир внутрь (400 мг 4 раза в сутки в течение 7-10 дней) – устраняет боль и ускоряет заживление. При локальных поверхностных поражениях наносят 5% мазь с ацикловиром (Зовиракс) 4-6 раз в сутки. Профилактика реактивации вируса: ацикловир внутривенно (5 мг/кг каждые 8 ч) или ацикловир внутрь (400 мг 3-5 раз в сутки) — эти мероприятия предотвращают реактивацию в период повышенного риска, например, сразу после трансплантации.

Б. Больные с нормальным иммунитетом

1. Герпетическая инфекция половых путей

а) Первые эпизоды: ацикловир внутрь (200 мг 5 раз в сутки в течение 10-14 дней). Внутривенно ацикловир (5 мг/кг через 8 ч в течение 5 дней) вводят в тяжелых случаях или при неврологических осложнениях таких, как асептический менингит. При цервикальной, уретральной или глоточной локализации поражения показано местное применение 5 % мази или крема 4-6 раз в сутки в течение 7-10 дней.
б) Рецидивирующая герпетическая инфекция половых путей: ацикловир внутрь (200 мг 5 раз в сутки в течение 5 дней) — укорачивает период клинических проявлений и выделение вируса во внешнюю среду. Не рекомендуется использовать его во всех случаях. Профилактика рецидивов: ежедневно ацикловир внутрь в капсулах по 200 мг 2-3 раза в сутки или 400 мг 2 раза в сутки или 800 мг внутрь ежедневно — предотвращает реактивацию вируса.

2. Герпетическая инфекция ротовой полости и кожи лица

а) Первый эпизод: ацикловир внутрь (200 мг 4-5 раз в сутки).
б) Рецидивы: местное применение мази с ацикловиром не дает клинических результатов. Ацикловир внутрь 400 мг 2 раза в сутки перед инсоляцией и во время нее для профилактики повторного поражения ВПГ данной области (если ВПГ-инфекция связана с солнечными лучами).

3. Герпетический панариций: ацикловир внутрь (200 мг 5 раз в сутки в течение 7-10 дней).
4. Проктит, обусловленный ВПГ-инфекцией: ацикловир внутрь (400 мг 5 раз в сутки) сокращает срок болезни. При иммунодефиците или в тяжелых случаях ацикловир внутривенно 5 мг/кг через 8 ч.
5. Герпетическая инфекция глаз

Острый кератит: местное применение трифлюоротимидина, видарабина, йодоксуридина, ацикловира и интерферона. Может потребоваться санация глаза. Местное введение стероидов может ухудшить течение болезни.

ВПГ-инфекция ЦНС

А. Герпетический энцефалит: внутривенно ацикловир (10 мг/кг каждые 8 ч — 30 мг/ кг в сутки) в течение 10 дней или видарабин (15 мг/кг в сутки) снижает смертность: ацикловир предпочтителен.
Б. Простой асептический герпетический менингит: нет данных о результатах системной противовирусной терапии. При необходимости назначают ацикловир внутривенно в дозе 15-30 мг/кг в сутки.
В. Вегетативная радикулопатия: объективная информация отсутствует.

Герпетическая инфекция новорожденных

Внутривенно видарабин (30 мг/кг в сутки) или ацикловир (30 мг/кг в сутки). Имеются данные об удовлетворительной переносимости столь высокой дозы видарабина новорожденными.

Герпетическая инфекция внутренних органов

А. Герпетический эзофагит: системное введение ацикловира (15 мг/кг в сутки) подлежит обсуждению. У некоторых больных с умеренно выраженным иммунодефицитом успех приносит доза ацикловира 800 мг внутрь 3 раза в сутки.
Б. Герпетический пневмонит: нет данных контролируемых исследований. Введение ацикловира в дозе 15 мг/кг в сутки.

Диссеминированная герпетическая инфекция

Нет данных контролируемых исследований. Возможно внутривенное применение ацикловира или видарабина. Из-за меньшего побочного действия ацикловир более предпочтителен. Нет четких данных, что терапия уменьшает летальность.

Мультиформная эритема в сочетании с герпетической инфекцией

Отдельные сообщения свидетельствуют, что ацикловир внутрь в капсулах 2-3 раза в сутки подавляет симптоматику болезни.

---

Терапия (см. табл.64-1)

Ветряная оспа и опоясывающий лишай

Ветряную оспу и опоясывающий лишай вызывает один и тот же вирус (ВООГ-вирус), он относится к семейству герпес-вирусов. Инфекционными свойствами обладают только вирионы, покрытые оболочкой.

Патогенез: Первичная инфекция проникает в организм через дыхательные пути, вслед за ней развивается виремия. Механизмы реактивации инфекции при опоясывающем лишае неизвестны. Предполагают, что при ветряной оспе вирус накапливается в задних корешках спинного мозга, где и находится в латентном состоянии до реактивации.

Эпидемиология: Ветряная оспа развивается у 90 % восприимчивых лиц. Эпизоды болезни отмечаются круглогодично, поздней зимой и ранней весной могут возникать эпидемии. Около 50 % заболевших — дети в возрасте 5-9 лет. Инкубационный период колеблется от 10 до 21 сут, но чаще составляет 14-17 дней. Больные являются источником заражения за 48 ч до появления сыпи, во время формирования везикул в течение 4-5 сут и до их подсыхания. Опоясывающий лишай может возникать в любом возрасте, но чаще всего — в 60-80 лет. У большинства больных опоясывающим лишаем контактов с больными ВООГ-инфекцией не было.

Клинические проявления:

Ветряная оспа. Перед появлением экзантемы, примерно за 24-48 ч, отмечаются невысокая лихорадка и слабость. У больных с нормальным иммунитетом они обычно длятся 3-5 дней. Сыпь состоит из макул, папул, везикул и корок в различных фазах эволюции. Характерной формой поражения кожи является везикула, ее описывают как «капли росы на лепестке розы». Сыпь появляется в течение последующих 2-4 дней болезни. Она может также локализоваться на слизистой оболочке глотки и влагалища. У более юных больных число элементов сыпи обычно меньше, чем в старшем возрасте. При иммунодефиците (особенно при лейкозе) отмечаются обширные, с геморрагическими элементами высыпания, у этих больных выше риск возникновения осложнений со стороны внутренних органов. Наиболее частое осложнение ветряной оспы — бактериальная суперинфекция кожи, вызываемая Str. pyogenes или Staph. aureus. У детей поражение ЦНС — самое частое внекожное проявление болезни. Синдром складывается из мозжечковой атаксии и явлений менин-гизма, возникает через 21 сут после появления сыпи, не требует госпитализации. Другие проявления поражения ЦНС: асептический менингит, энцефалит, поперечный миелит, синдромы Гийена—Барре и Рейя. Пневмония — наиболее частое осложнение ветряной оспы, чаще она возникает у взрослых (до 20 %). Она развивается через 3-5 дней после начала болезни, проявляется одышкой, кашлем, затруднением дыхания и лихорадкой. На рентгенограмме грудной клетки выявляют узелковые инфильтраты и интерстициальный пневмонит. Другие осложнения: миокардит, поражение роговицы, нефрит, артрит, геморрагический диатез, острый гло-мерулонефрит и гепатит. При довольно частом вовлечении в процесс печени (в отличие от синдрома Рейя) отмечается повышение активности аминотрансфераз при отсутствии клинических симптомов. Наиболее тяжелы проявления ветряной оспы в перинатальном периоде. Врожденная ветряная оспа встречается исключительно редко.

Опоясывающий лишай. Характеризуется односторонними везикулярными высыпаниями с выраженной локальной болью в пределах дерматома. Боль служит начальным симптомом инфекции и может предшествовать появлению высыпаний за 48-72 ч. Высыпания представляют собой макулы и папулы на эритематозном фоне, они быстро превращаются в везикулы. Наиболее изнуряющие осложнения — острый неврит и постгерпетическая невралгия, чаще встречающиеся у взрослых, особенно в пожилом возрасте. Глазная форма (Zoster opthalmicus) характеризуется распространением инфекции на глазную ветвь тройничного нерва. При распространении процесса на чувствительную ветвь лицевого нерва (синдром Рамсея—Ханта) поражаются слуховой канал и язык. Вовлечение в процесс ЦНС проявляется бессимптомным плеоцитозом в ликворе, картиной менингоэнцефалита с головной болью, лихорадкой, фотофобией, менингитом, рвотой и (редко) гранулематозным ан-гиитом с гемиплегией. Также встречается поперечный миелит с параличами или без них. При иммунодефиците, особенно у больных болезнью Ходжкина и неходжкин-ской лимфомой, заболевание протекает тяжелее и отмечен больший риск диссеми-нации процесса на коже и во внутренние органы. Органная диссеминация встречается у 5-10 % больных с поражением кожи, это — пневмонит, менингоэнцефалит, гепатит. Даже диссеминированная инфекция редко бывает фатальной.

Диагноз: Диагноз как ветряной оспы, так и опоясывающего лишая может быть поставлен клинически, по данным эпидемиологии, внешнего вида и распространения сыпи. Результат исследования мазка по Tzanck будет положительным, но это не позволяет отличить ВПГ-инфекцию от ВООГ-инфекции. Серологические исследования включают обнаружение флюоресцирующих антител к мембранному антигену и ELIS А-тесты. Подтверждение результата можно получить при выделении вирусов на тканевой культуре. Для выделения ВООГ-инфекции требуется больше времени, чем в случае с ВПГ-инфекцией.

Лечение: При лечении ветряной оспы у подростков и взрослых назначают ацикловир в дозе 800 мг внутрь 5 раз в сутки в течение 5-7 сут при длительности инфекции менее 24 ч. Ацикловир в дозе 20 мг/кг через 6 ч с успехом применяется у детей моложе 12 лет. Аспирин не следует применять из-за возможности развития синдрома Рейя. Симптоматическая терапия направлена на уменьшение зуда и подсушивание элементов. При опоясывающем лишае с успехом применяют ацикловир 800 мг внутрь 5 раз в сутки в течение 7-10 дней, в результате чего поражения кожи заживают быстрее, уменьшается острота боли, хотя частота постгерпетических невралгий не меняется. Больным с глазной формой, помимо ацикловира, дополнительное лечение назначает офтальмолог. Постгерпетическую невралгию лечить очень трудно; применяют анальгетики, амитриптилина гидрохлорид и флуфеназина гидрохлорид. При иммунодефиците у больных с ветряной оспой или опоясывающим лишаем показано введение ацикловира внутривенно в дозе 10-12,5 мг/кг через 8 ч в течение 7 дней. Прием внутрь нецелесообразен. Восприимчивым лицам, контактировавшим с больным ВООГ-инфекцией, с профилактической целью вводят иммуно-глобулин против ВООГ-инфекции в течение 96 ч после контакта, но лучше — в срок менее 72 ч. Такая иммунопрофилактика показана больным с иммунодефицитом в возрасте до 15 лет с отрицательным или неясным анамнезом по ветряной оспе, новорожденным, матери которых заболели ветряной оспой за 5 сут до родов или через 48 ч после них, беременным женщинам при отрицательном результате серологических исследований по ветряной оспе и недоношенным детям >= 28 нед от матерей, не болевших ветряной оспой, и >= 28 нед независимо от анамнеза матери. До введения специфического иммуноглобулина против ВООГ-инфекции здоровому подростку или взрослому с явным контактом целесообразно оценить его серологический статус. Предполагается, что живая аттенуированная вакцина получит лицензию в США вскоре после ее применения у больных как с нормальным, так и с патологическим иммунным статусом.