Химиотерапия рака

Биология опухолевого роста

Понимание биологических принципов опухолевого роста существенно для па-значения рациональной терапии злокачественных новообразований. Злокачественный фенотип клетки — это конечный результат серии изменений в различных механизмах, контролирующих рост и развитие клетки. Среди этих изменений отмечают увеличенную или аномальную экспрессию определенных, в значительной степени консервативных, генов, известных как протеогликаны. Эти гены обнаружены в нормальном геноме человека, их продукты отличают частичная гомологпчность с некоторыми факторами роста и рецепторами факторов роста и изменения в их структуре или перемещение в геноме могут оказывать воздействие на контроль клеточного роста.

В дополнение к неконтролируемому росту злокачественные клетки способны метастазировать. Эта способность вторична по отношению к дерегулирующпм генетическим механизмам, некогда ответственным за нормальную клеточную адгезию и миграцию. Злокачественные клетки могут вызывать экспрессию рецепторов компонентов основной мембраны и приобретать способность ферментативного разрушения основной мембраны, что позволяет клеткам отрываться от мест первичной локализации.

Когда клетка малигнизируется, кинетика ее роста подобна кинетике роста нормальных клеток. Кинетика опухолевого роста выражается в соответствии с функцией Гомпертциана: при увеличении опухолевой массы ее рост регулируется посредством экспоненциального замедления. Некоторые клеточно-циклические стадии раковых клеток протекают от начала до конца, как у нормальных цикличных клеток: G, (период нормального клеточного метаболизма без синтеза ДНК), S (синтез ДНК), G, (тетраплоидная фаза, предшествующая митозу) и М (митоз). Некоторые нециклические клетки могут оставаться в G₀ фазе на длительное время. Некоторые хнмиотерапевтические средства специфичны для клеток, находящихся в определенных фазах клеточного цикла. Этот факт важен для планирования эффективных химиотерапевтических схем.

Развитие лекарственной резистентности

Лекарственная резистентность может быть разделена на резистентность de novo и приобретенную. Резистентность de novo отражает тенденцию многих типичных солидных опухолей не реагировать на химиотерапевтические средства. Во втором случае опухоли исходно отвечают на химиотерапию, резистентность развивается в процессе лечения, обычно благодаря появлению резистентных клонов в популяциях опухолевых клеток.

Может существовать резистентность к отдельным лекарственным препаратам, вследствие дефектов их транспорта, снижения активности ферментов, инактнвирующих препарат, повышения активности ферментов-мишеней или изменений в мочекулах-мишенях. Множественная лекарственная резистентность развивается у клеток с избыточной экспрессией гликопротеина Р, мембранного гликопротеина, отвечающего за повышенный выход препаратов из клеток, но имеются и другие механизмы.

Таблица 144-2 Реакция опухолей на химиотерапию

---

Излечение с помощью химиотерапии

Острый ли.мфоцитарный лейкоз
Острый миелопдный лейкоз
Саркома Юпига
Гестациопная трофобластпая карцинома
Болезнь Ходжкпна
Нсходжкинская лимфома

Лимфома Беркитта
Диффузная крупноклеточная лимфома
Фолликулярная смешанная лимфома

Рабдомиосаркома
Тестикулярная карцинома
Опухоль Вильмса
Химиотерапия эффективна
Анальная карцинома
Карцинома мочевого пузыря
Карцинома молочной железы
Цервикальная карцинома
Хронический лимфоцитарный лейкоз
Хронический мнелоидный лейкоз
Эндометриальная карцинома
Волосатоклеточный лейкоз
Карцинома области головы и шеи
Карцинома легкого (мелкоклеточная)
Множественная миелома
Неходжкинская лимфома

Фолликулярная лимфома

Овариальная карцинома
Эффективность химиотерапии незначительна
Опухоли мозга (астроцитома)
Колорсктальная карцинома
Гепатоцеллтолярная карцинома
Саркома Капоши
Крунноклсточная карцинома легкого
Меланома
Карцинома поджелудочной железы
Карцинома предстательной железы
Карцинома паренхимы почки
Саркома мягких тканей
Эффективна вспомогательная химиотерапия
Карцинома молочной железы (вовлечен аксиллярпый лимфатический узел)
Колорсктальная карцинома (Дгоке В., или С)
Остеогенная саркома
Овариальная карцинома (стадия III)
Тестикулярпая карцинома

---

Источник: Slapak C.A., Kufe D.W., HPIM-13, p. 1829.

Категории химиотерапевтических препаратов, их основные токсические свойства

(Примечание: Перечень токсических эффектов не полон: некоторые токсические свойства проявляются лишь у определенных представителей группы медикаментов).

Алкилирующие средстваБусульфан Хлорамбуцпл Дакарбазнн (DTIC) Циклофосфамид Мехлоретамин (нитрогенмустард) Нитрозомочевина L-Фенилаланинмустард Тиотепа Антиметаболиты Азатиоприн Хлордезоксиаденозин Цитарабин Флюдарабин Флюороурацил Гидроксимочевина Метотрексат 6-Меркаптопурин Пентостатин 6-Тиогуанин Растительные алкалоиды Этопозид Паклитаксел (таксол) Винбластин Винкристин Антибиотики Блеомицин Дактиномицин (актиномицин D) Даунорубицин Доксорубицин Митрамицин Митомицин Митоксантрон

ТоксичностьТошнота м рвота, угнетение костного мозга, легочный фиброз, бесплодие, геморрагический цистит, вторичные злокачественные процессы, алопеция Тошнота и рвота, угнетение костного мозга, образование язв в полости рта и ЖКТ, токсическое поражение печени, алопецня, неврологические нарушения   Тошнота и рвота, локальная боль над экстравазатом, угнетение костного мозга, периферическая невропатия, алопеция, нарушение секреции АДГ, паралитическая непроходимость кишечника Тошнота и рвота, угнетение костного мозга, кардиотоксичность, легочный фиброз, гипокальциемия, алопеция, реакции гиперчувствительности

Ферменты L-Аспарагпназа	Тошнота и рвота, лихорадка, анафилаксия, поражения ЦНС, панкреатит, тромбоз, поражения печени и почек
Смешанная группа а-интерферон Цисплатин Прокарбазин Томоксифен	Тошнота и рвота, угнетение костного мозга, лихорадка, ознобы, поражение почек, антиэстрогенные эффекты

Осложнения лечения

Несмотря на то, что противораковые химиотерапевтическис средства направлены, в основном, на популяцию злокачественных клеток, в действительности все распространенные лечебные схемы одновременно оказывают существенное воздействие и на нормальные ткани. Приходится балансировать между побочными эффектами п ожидаемым благоприятным действием терапии, а больные всегда должны быть информированы о риске, которому они подвергаются в процессе лечения. Побочные эффекты могут быть непродолжительными, но могут длиться долго (бесплодие, риск вторичной малигнизации); оценка этих эффектов важна для выбора схем адъ-ювантной терапии. Токсичность комбинированных схем, включающих лучевую и химиотерапию, должна быть взвешена в планировании этих программ. Тератогенез является специфической проблемой в проведении лучевой п химиотерапии у женщин детородного возраста.